Основные вопросы для обсуждения

Всасывание лекарственных веществ из места введения в кровь. Механизмы всасывания. Факторы, влияющие на процесс всасы­вания. Транспорт лекарственных веществ с кровью.

Значение связывания лекарственных веществ с белками плазмы крови.

Распределение лекарственных веществ в организме. Факторы, влияющие на распределение лекарственных веществ в орга­низме. Гистогематнческие барьеры. 1ематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Круги циркуляции лекарственных ве­ществ; энтерогепатический круг циркуляции и его значение. Фармакокинетические показатели, характеризующие процессы всасывания и распределения. Биодоступность лекарственных веществ и методы ее расчета.

Определение исходного уровня

Инструкция: выберите один или несколько правильных ответов для предложенных ниже тестовых вопросов.

Вариант I

А. Всасывание лекарственных веществ. Б. Распределение лекарственных веществ в организме. В. Взаимодействие с мишенями в организме. Г Фармакологические эффекты. Д. Метаболизм. Е. Выведение.

2. Основной механизм всасывание лекарственных веществ из ЖК"Г в кровь:

А. Фильтрация. Б. Пассивная диффузия. В. Активный транспорт. Г. Пиноцитоз.

3. При повышении ионизации слабых электролитов их вса­сывание «з ЖК"Г в кровь:

А. Усиливается. Б. Снижается. В. Не изменяется.

4. Всасывание лекарственных веществ по механизму пассив­ной диффузии:

5. Лекарственные вещества, связанные с белками плазмы крови:

А. Фармакологически активные. Б. Фармакологически неактивные. В. Медленно метаболизируются, Г. Не выво­дятся почками.

Вариант 2

1. Понятие «фармакокинетика» включает:

А. Всасывание лекарственных веществ. Б. Депонирова­ние лекарственных веществ. В. Локализацию действия. Г Биотрансформацию. Д. Экскрецию.

2. Через гистогематические барьеры легче проникают:

А. Полярные гидрофильные вещества. Б. Неполярные липофильные вещества.

3. Из Ж КТ в кровь хорошо всасываются:

А. Ионизированные молекулы. Б. Пеионизированные молекулы. В. Гидрофильные молекулы. Г. Липофильные молекулы.

4. Всасывание лекарственных веществ по механизму актив* к ого транспорта:

А. Сопровождается затратой метаболической энергии. Б. Не сопровождается затратой метаболической энергии.

5. Лекарственные вещества, не связанные с белками плазмы крови:

А. Оказывают фармакологические эффекты. Б. Не оказы­вают фармакологических эффектов. В. Выводятся почка­ми. Г. Не выводятся почками.

Самостоятельная работа

Задание I. Заполните таблицу:

Механизмы всасывания лекарственных веществ в кровь и их характеристика

Задание 2. Заполните таблицу. На основании данных та­блицы определите, какие из препаратов могут применяться как средства:

А. Для купирования приступов стенокардии. Б. Для профи­лактики и лечения стенокардии.

Задание 3. Заполните таблицу.

Фармакокинетические показатели

На основании фармакокинетических показателей обсудите с преподавателем вопросы о:

Скорости и полноте всасывания;

Быстроте развития максимального фармакологического эффекта;

Уровне свободных и связанных молекул в плазме крови;

Распределении в органах и тканях и возможности при­менения их при беременности и лактации.

Задание 4. Ситуационная задача.

Здоровым добровольцам вводили аторвастатин (липримар) внутривенно 1 мл 1 % раствора и перорально в таблетках в дозе 10 мг.

Площадь под кривой (А11С) «концентрация в крови - вре­мя» при в/в введении составляла 44,5мкг/мин/мл*\ а при пе- роральном - 43,2 мкг/мин/мл-1.

Рассчитайте биодоступность таблеток аторвастатина (ли- примара).

Экспериментальная работа

Опыт 1. Два изолированных желудка крысы заполняют

0, 2% раствором ацетилсалициловой кислоты и 5% раство­ром анальгина. рН среды в желудке, равный 2, устанавлива­ют 0,1 н. раствором НС). Два изолированных отрезка тонкой кишки крысы (длиной 5-8 см) также заполняют 0,2% раство­ром ацетилсалициловой кислоты и 5% раствором анальгина. Значение рН среды в кишечнике, равное 8,0. устанавливают 2% раствором №НСО,. Желудки и отрезки тонкой кишки, заполненные ацетилсалициловой кислотой, помещают в хи­мические стаканчика с 0,9% раствором №С1, куда добавляют индикаторы РеС1ч. Желудки и отрезки тонкой кишки, запол­ненные раствором анальгина, помещают в стаканчик с при­готовленным ранее индикатором (5 мл 95% этилового спирта + 0,5 мл разведенной НС1 + 5 мл 0,1 н. раствора ЭД03). О ско­рости и полноте всасывания лекарственных веществ судят по времени появления окрашивания и его интенсивности. Ре­зультаты записывают в таблицу и делают вывод о зависимости всасывания лекарственных веществ из желудка и кишечника от их кислотно-основных свойств:

Контроль усвоения темы (тестовые задания)

Инструкция; выберите один или несколько правильных ответов для предложенных ниже тестовых вопросов, вариант /

/. Какой механизм всасывания лекарственных веществ со­провождается затратой метаболической энергии Т Л. Пиноцитоз. В. Ультрафильтрация. В. Пассивная диффу­зия. Г. Активный транспорт.

2. Молекулы лекарственных веществу связанные с 6елками плазмы крови:

A. Фармакологически активны. Г>. Выводятся почками.

B.Фармакологически неактивны. Г. Не выводятся ночка­ми. Д. Создают депо препарата в крови.

3. При увеличении диссоциированных молекул лекарственно­го вещества его всасывание из ЖКТ:

Л. Уменьшается. В. Увеличивается.

4. Лекарственные вещества из организма матери в организм плода переходят через:

А. Гематоэнцефалический барьер. Б. Плацентарный ба­рьер. В. Гематоофтальмический барьер.

5. Гидрофильные лекарственные вещества распределяются преимущественно в:

А. Межклеточной жидкости. Б. Почках. В. Жировых депо.

6. Количество неизмененного лекарственного вещества, ко­торое достигло плазмы крови, относительно введенной дозы препарата называется:

А. Всасывание. Б. Экскреция. В. Биотрансформация. Г. Биодоступность.

7. Как изменится эффект дигоксина при одновременном на­значении с диклофенаком, если известно, что последний вытесняет дигоксин из комплекса с белками плазмы?

А. Увеличится. Б. Уменьшится. В. Не изменился.

8. Какие факторы влияют на распределение лекарственных веществ в организме*

А. Физико-химические свойства. Б. Способность прони­кать через гистогематические барьеры. В. Скорость кро­вотока в органах и тканях. Г. Способность связываться с белками плазмы крови. Д. Все верно.

9. Лекарственные вещества основного характера, принятые перора,гъно, оптимально всасываются в:

А. Желудке. Б. Двенадцатиперстной кишке. В. На всем протяжении Ж КТ.

Вариант 2

1. Для какого механизма всасывания характерны выпячива­ние мембраны клетки, захват мельчайших капелек жидко­сти или твердых частиц и переход их внутрь клетки?

А. Пассивная диффузия. Б. Активный транспорт. В. Филь­трация. Г. Пиноцитоз.

2. Лекарственные вещества кислого характера, принятые перорально, оптимально всасываются в:

А. Желудке. Б. Двенадцатиперстной кишке. В. Прямой кишке. Г На всем протяжении ЖКТ.

3. Лекарственные вещества из крови в клетки мозга пере­ходит через.

Транспорт лекарств в организме к месту приложения их действия осуществляется жидкими тканями организма – кровью и лимфой. В крови лекарство может находиться в свободном состоянии и в состоянии, связанном с белками и форменными элементами крови. Фармакологически активным, т.е. способным проникать из крови в ткани-мишени и вызывать эффект, является свободная фракция лекарства.

Связанная фракция лекарства представляет собой неактивное депо лекарства и обеспечивает более длительное его существование в организме.

Как правило, оснóвные лекарства связываются с кислым a 1 -гликопротеинами плазмы крови, а кислые лекарства транспортируются на альбуминах. Некоторые лекарственные средства (гормональные, витаминные или медиаторные вещества) могут транспортироваться на специфических белках переносчиках (тироксин-связывающий глобулин, транстеритин, секс-глобулин и др.). Некоторые лекарства могут связываться и транспортироваться на ЛПНП или ЛПВП.

В зависимости от способности связываться с белками все лекарственные средства можно разделить на 2 класса:

· Класс I: Лекарственные средства, которые применяются в дозах меньших, чем число мест их связывания на белках. Такие лекарства в крови практически полностью (на 90-95%) связаны с белком и доля свободной их фракции невелика;

· Класс II: Лекарственные средства, которые применяют в дозах больших, чем число мест их связывания на белках. Такие лекарственные средства в крови находятся преимущественно в свободном состоянии и доля связанной их фракции не превышает 20-30%.

Если пациенту, принимающему лекарство из класса I, которое на 95% связано с белком (например, толбутамид) одновременно ввести другое лекарство, оно начнет конкурировать за места связывания и вытеснит часть первого лекарства. Даже если предположить, что доля вытесненного лекарства составит всего 10% уровень свободной фракции лекарства из класса I составит 5+10=15%, т.е. увеличится в 3 раза (!) и риск развития токсических эффектов у такого пациента будет весьма велик.

Если пациент принимает лекарство из класса II, которое на 30% связано с белком, то при вытеснении 10% за счет назначения другого лекарства, свободная фракция составит всего 70+10=80% или возрастет в 1,14 раза.

Схема 3. Связывание лекарственного средства I класса и II класса с альбумином, в том случае, когда они назначаются по отдельности и совместно. А. I класс лекарственных средств. Доза лекарства меньше, чем число доступных мест связывания. Большая часть молекул лекарства связана с альбумином и концентрация свободной фракции лекарственного средства низкая.

В. II класс лекарственных средств. Доза больше, чем число доступных мест связывания. Большинство молекул альбумина содержат связанное лекарство, но концентрация свободной его фракции все еще остается значительной.

С. Совместное назначение I и II класса лекарственных средств. При одновременном введении происходит вытеснение лекарства I класса из связи с белком и уровень его свободной фракции возрастает.

Таким образом, лекарства, которые в значительной мере связаны с белком обладают более длительным эффектом, но могут вызывать развитие токсических реакций, если на фоне их приема пациенту проводят назначение дополнительного лекарства, без коррекции дозы первого средства.

Некоторые лекарства находятся в крови в связанном с форменными элементами состоянии. Например, на эритроцитах переносится пентоксифиллин, а на лейкоцитах - аминокислоты, некоторые макролиды.

Распределением лекарственных средств называют процесс его распространения по органам и тканям после того, как он поступит в системный кровоток. Именно распределение лекарств обеспечивает его попадание к клеткам-мишеням. Распределение лекарств зависит от следующих факторов:

· Природы лекарственного вещества – чем меньше размеры молекулы и липофильнее лекарство, тем быстрее и равномернее его распределение.

· Размеров органов – чем больше размер органа, тем больше лекарственного средства может поступить в него без существенного изменения градиента концентраций. Например, объем скелетных мышц очень велик, поэтому концентрация лекарства в них остается низкой даже после того, как произошла абсорбция значительного количества лекарства. Напротив, объем головного мозга ограничен и поступление в него даже небольшого количества лекарства сопровождается резким повышением его концентрации в ткани ЦНС и исчезновению градиента.

· Кровоток в органе. В хорошо перфузируемых тканях (мозг, сердце, почки) терапевтическая концентрация вещества создается значительно раньше, чем в тканях плохо перфузируемых (жировая, костная). Если лекарственное средство быстро подвергается разрушению, то в плохо перфузируемых тканях его концентрация может так и не повысится.

· Наличие гистогематических барьеров (ГГБ). ГГБ называют совокупность биологических мембран между стенкой капилляра и тканью, которую он кровоснабжает. Если ткань имеет плохо выраженный ГГБ, то лекарство легко проникает через него. Такая ситауция имеет место в печени, селезенке, красном костном мозге, где имеются капилляры синусоидного типа (т.е. капилляры, в стенке которых имеются отверстия – фенестры). Напротив, в ткани с плотными ГГБ распределение лекарств происходит весьма плохо и возможно лишь для высоколипофильных соединений. Наиболее мощными ГГБ в организме человека являются:

[ Гемато-энцефалический барьер – барьер между кровеносными капиллярами и тканью мозга. Покрывает всю мозговую ткань за исключением гипофиза и дна IV желудочка. При воспалении проницаемость барьера резко возрастает.

[ Гемато-офтальмический барьер – барьер между капиллярами и тканями глазного яблока;

[ Гемато-тиреоидный барьер – барьер между капиллярами и фолликулами щитовидной железы;

[ Гемато-плацентарный барьер – разделяет кровообращение матери и плода. Один из самых мощных барьеров. Практически не пропускает лекарственные вещества с Mr>600 Да вне зависимости от их липофильности. Проницаемость барьера повышается с 32-35 нед беременности. Это связано с его истончением.

[ Гемато-тестикулярный барьер – барьер, который разделяет кровеносные сосуды и ткани яичек.

· Связывание лекарства с белками плазмы. Чем больше связанная фракция лекарства, тем хуже его распределение в ткани. Это связано с тем, что покидать капилляр могут лишь свободные молекулы.

· Депонирование лекарства в тканях. Связывание лекарства с белками тканей способствует его накоплению в них, т.к. снижается концентрация свободного лекарства в периваскулярном пространстве и постоянно поддерживается высокий градиент концентраций между кровью и тканями.

Количественной характеристикой распределения лекарства является кажущийся объем распределения (V d). Кажущийся объем распределения – это гипотетический объем жидкости, в котором может распределиться вся введенная доза лекарства, чтобы создалась концентрация, равная концентрации в плазме крови. Т.о. V d равен отношению введенной дозы (общего количества лекарства в организме) к его концентрации в плазме крови:

.

Рассмотрим две гипотетические ситуации (см. схему 4). Некое вещество А практически не связывается с макромолекулами (жирные извилистые линии на схеме) как в сосудистом, так и во внесосудистом компартментах гипотетического организма. Поэтому вещество А свободно диффундирует между этими двумя компартментами. При введении 20 ЕД вещества в организм состояние устойчивого равновесия возникает при концентрации в крови вещества А в 2 ЕД/л и объем распределения, соответственно, равен 10 л. Вещество В, напротив, прочно связывается с белками крови, диффузия вещества существенно ограничена. При установлении равновесия, только 2 ЕД от общего количества вещества В диффундируют в экстраваскулярный объем, а остальные 18 ЕД остаются в крови и объем распределения составляет 1,1 л. В каждом случае общее количество лекарства в организме одинаковое (20 ЕД), но рассчитанные объемы распределения, как это легко видеть, очень различны.

Схема 4. Влияние связывания веществ тканями на объем их распределения. Пояснения в тексте.

Таким образом, чем больше кажущийся объем распределения, тем большая часть лекарств распределяется в ткани. У человека массой 70 кг объемы жидких сред составляют в целом 42 л (см. схему 5). Тогда, если:

[ V d =3-4 л, то все лекарство распределено в крови;

[ V d <14 л, то все лекарство распределено во внеклеточной жидкости;

[ V d =14-48 л, то все лекарство приблизительно равномерно распределено в организме;

[ V d >48 л, то все лекарство находится преимущественно во внеклеточном пространстве.

Схема 5. Относительная величина различных объемов жидких сред организма, где происходит распределение лекарственных средств у человека массой 70 кг.

Кажущийся объем распределения часто применяют при планировании режима дозирования для расчета нагрузочных доз (D н ) и их коррекции. Нагрузочной называют дозу лекарства, которая позволяет полностью насытить организм лекарственным средством и обеспечить в крови его терапевтическую концентрацию:

ЭЛИМИНАЦИЯ ЛЕКАРСТВ

Элиминацией лекарств (лат. elimino – выносить за порог) – называют совокупность процессов метаболизма и выведения, которые способствуют удалению активной формы лекарства из организма и снижению его концентрации в плазме крови. Элиминация включает в себя 2 процесса: биотрансформацию (метаболизм) и экскрецию лекарств. Основными органами элиминации являются печень и почки. В печени элиминация протекает путем биотрансформации, а в почках – путем экскреции.

Большинство процессов жизнедеятельности, таких, как всасывание, выделение, проведение нервного импульса, мышечное сокращение, синтез АТФ, поддержание постоянства ионного состава и содержания воды связано с переносом веществ через мембраны. Этот процесс в биологических системах получил название транспорта . Обмен веществ между клеткой и окружающей её средой происходит постоянно. Механизмы транспорта веществ в клетку и из неё зависят от размеров транспортируемых частиц. Малые молекулы и ионы транспортируются клеткой непосредственно через мембрану в форме пассивного и активного транспорта.

Пассивный транспорт осуществляется без затрат энергии, по градиенту концентрации путем простой диффузии, фильтрации, осмоса или облегченной диффузии.

Диффузия – проникновение веществ через мембрану по градиенту концентрации (из области, где их концентрация выше, в область, где их концентрация ниже); этот процесс происходит без затрат энергии вследствие хаотического движения молекул. Диффузный транспорт веществ (вода, ионы) осуществляется при участии интегральных белков мембраны, в которых имеются молекулярные поры (каналы, через которые проходят растворенные молекулы и ионы), либо при участии липидной фазы (для жирорастворимых веществ). С помощью диффузии в клетку проникают растворенные молекулы кислорода и углекислого газа, а также яды и лекарственные препараты.

Рис. Виды транспорта через мембрану.1 – простая диффузия; 2 – диффузия через мембранные каналы; 3 – облегченная диффузия с помощью белков-переносчиков; 4 – активный транспорт.

Облегченная диффузия. Транспорт веществ через липидный бислой с помощью простой диффузии совершается с малой скоростью, особенно в случае заряженных частиц, и почти не контролируется. Поэтому в процессе эволюции для некоторых веществ появились специфические мембранные каналы и мембранные переносчики, которые способствуют повышению скорости переноса и, кроме того, осуществляют селективный транспорт. Пассивный транспорт веществ с помощью переносчиков называется облегченной диффузией . Специальные белки-переносчики (пермеаза) встроены в мембрану. Пермеазы избирательно связываются с тем или иным ионом или молекулой и переносят их через мембрану. При этом частицы перемещаются быстрее, чем при обычной диффузии.

Осмос – поступление в клетки воды из гипотонического раствора .

Фильтрация - просачивание веществ поры в сторону меньших значений давления. Примером фильтрации в организме является перенос воды через стенки кровеносных сосудов, выдавливание плазмы крови в почечные канальцы.

Рис. Движение катионов по электрохимическому градиенту.

Активный транспорт. Если бы в клетках существовал только пассивный транспорт, то концентрации, давления и др. величины вне и внутри клетки сравнялись бы. Поэтому существует другой механизм, работающий в направлении против электрохимического градиента и происходящий с затратой энергии клеткой. Перенос молекул и ионов против электрохимического градиента, осуществляемый клеткой за счет энергии метаболических процессов, называется активным транспортом.Он присущ только биологическим мембранам. Активный перенос вещества через мембрану происходит за счет свободной энергии, высвобождающейся в ходе химических реакций внутри клетки. Активный транспорт в организме создает градиенты концентраций, электректрических потенциалов, давлений, т.е. поддерживает жизнь в организме.

Активный транспорт заключается в перемещении веществ против градиента концентрации с помощью транспортных белков (порины, АТФ-азы и др.), образующих мембранные насосы, с затратой энергии АТФ (калий-натриевый насос, регуляция концентрации в клетках ионов кальция и магния, поступление моносахаридов, нуклеотидов, аминокислот). Изучены 3 основные системы активного транспорта, которые обеспечивают перенос ионов Na, K, Ca, H через мембрану.

Механизм. Ионы К + и Na + неравномерно распределены по разные стороны мембраны: концентрация Na + снаружи > ионов K + , а внутри клетки K + > Na + . Эти ионы диффундируют через мембрану по направлению электрохимического градиента, что приводит к его выравниванию. Na-K насосы входят в состав цитоплазматических мембран и работают за счет энергии гидролиза молекул АТФ с образованием молекул АДФ и неорганического фосфата Ф н : АТФ=АДФ+Ф н. Насос работает обратимо: градиенты концентраций ионов способствуют синтезу молекул АТФ из мол-л АДФ и Ф н: АДФ+Ф н =АТФ.

Na + /К + -насос представляет собой трансмембранный белок, способный к конформационным изменениям, вследствие чего он может присоединять как «K + », так и «Na + ». За один цикл работы насос выводит из клетки три «Na + » и заводит два «К + » за счет энергии молекулы АТФ. На работу натрий-калиевого насоса тратится почти треть всей энергии, необходимой для жизнедеятельности клетки.

Через мембрану могут переноситься не только отдельные молекулы, но и твердые тела (фагоцитоз ), растворы (пиноцитоз ). Фагоцитоз – захват и поглощение крупных частиц (клеток, частей клеток, макромолекул) и пиноцитоз – захват и поглощение жидкого материала (раствор, коллоидный раствор, суспензия). Образующиеся пиноцитозные вакуоли имеют размеры от 0,01 до 1-2 мкм. Затем вакуоль погружается в цитоплазму и отшнуровывается. При этом стенка пиноцитозной вакуоли полностью сохраняет структуру породившей ее плазматической мембраны.

Если вещество транспортируется внутрь клетки, то такой вид транспорта называется эндоцитозом (перенос в клетку путем прямого пино-или фагоцитоза), если наружу, то – экзоцитозом (перенос из клетки путем обратного пино - или фагоцитоза). В первом случае на наружной стороне мембраны образуется впячивание, которое постепенно превращается в пузырек. Пузырек отрывается от мембраны внутри клетки. Такой пузырек содержит в себе транспортируемое вещество, окруженное билипидной оболочкой (везикулой). В дальнейшем везикула сливается с какой-нибудь клеточной органеллой и выпускает в неё своё содержимое. В случае экзоцитоза процесс происходит в обратной последовательности: везикула подходит к мембране с внутренней стороны клетки, сливается с ней и выбрасывает своё содержимое в межклеточное пространство.

Пиноцитоз и фагоцитоз – принципиально сходные процессы, в которых можно выделить четыре фазы: поступление веществ путем пино-или фагоцитоза, их расщепление под действием ферментов выделяемых лизосомами, перенос продуктов расщепления в цитоплазму (вследствие изменения проницаемости мембран вакуолей) и выделение наружу продуктов обмена. К фагоцитозу способны многие простейшие, некоторые лейкоциты. Пиноцитоз наблюдается в эпителиальных клетках кишечника, в эндотелии кровеносных капилляров.

Подробности

Общая фармакология. Фармакокинетика

Фармакокинетика – раздел фармакологии, посвященный изучению кинетических закономерностей распределения лекарственных веществ. Изучает высвобождение лекартсвенных веществ, всасывание, распределение, депонирование, превращения и выделение лекарственных веществ.

Пути введения лекарственных средств

От пути введения зависят скорость развития эффекта, его выраженность и продолжительность. В отдельных случаях путь введения определяет характер действия веществ.

Различают:

1) энтеральные пути введения (через пищеварительный тракт)

При этих путях введения вещества хорошо всасываются, в основном, путем пассивной диффузии через мембрану. Поэтому ххорошо всасываются липофильные неполярные соединения и плохо – гидрофильные полярные.

Под язык (сублингвально)

Всасывание происходит очень быстро, вещества попадают в кровь, минуя печень. Однако, всассывающая поверхность невелика, и таким путем можно вводить только высокоактивные вещества, назначаемые в малах дозах.

Пример: таблетки нитроглицерина, содержащие 0,0005 г нитроглицерина. Действие наступает через 1-2 мин.

Через рот (per os)

Лекарственные вещества просто проглатывают. Всасывание происходит частично из желудка, но по большей части – из тонкого кишечника (этому способствуют значительная всасывающая поверхность кишечника и ее интенсивное кровоснабжение). Основных механизмом всасывания в кишечнике является пассивная диффузия. Всасывание из тонкой кишки происходит относительно медленно. Оно зависит от моторики кишечника, рН среды, количества и качества содержимого кишечника.

Из тонкого кишечника вещество через систему воротной вены печени попадает в печень и только затем – в общий кровоток.

Абсорбция веществ регулируется также специальным мембранным транспортером – Р-гликопротеином. Он способствует выведению веществ в просвет кишечника и препятствует их абсорбции. Известны ингибиторы этого вещества – циклоспорин А, хинидин, верапамил, итракназол и т.д.

Следует помнить, что некоторые лекарственные вещества нецелесообразно назначать внутрь, так как они разрушаются в ЖКТ под действием желудочного сока и ферментов. В таком случае (или же если препарат оказывает раздражающее действие на слизистую желудка), его назначают в капсулах или драже, которые растворяются только в тонком кишечнике.

Ректально (per rectum)

Значительная часть вещества (около 50%)поступает в кровоток, минуя печень. Кроме того, при этом пути введения вещество не подвергается воздействию ферментов ЖКТ. Всасывание происходит путем простой диффузии. Ректально вещества назначают в виде суппозиториев или клизм.

Лекарственные вещества, имеющие структуру белков, жиров и полисахаридов, в толстой кишке не всасываются.

Также применяют подобный путь введения и для местного воздействия.

2) парентеральные пути введения

Введение веществ, минуя пищеварительный тракт.

Подкожный

Вещества могут всасываться путем пассивной диффузии и фильтрации через межклеточные промежутки. Таким орбазом, под кожу можно вводить и липофильные неполярные, и гидрофильные полярные вещества.

Обычно подкожно вводят растворы лекарственных веществ. Иногда – масляные растворы или взвеси.

Внутримышечное

Вещества всасываются так же, как и при подкожном введении, но более быстро, так как васкуляризация скелетных мышц более выражена по сравнению с подкожно-жировой клетчаткой.

В мышцы нельзя вводить гипертонические растворы, раздражающие вещества.

В то же время, в мышцы вводят масляные растворы, взвеси, для того, чтобы создать депо препарата, при котором лекарственное вещество может длительно всасываться в кровь.

Внутривенно

Лекарственное вещество сразу попадает в кровь, поэтому его действие развивается очень быстро – за 1-2 минуты. Чтобы не создавать слишком высокой концентрации вещества в крови, его обычно разводят в 10-20 мл изотонического раствора натрия хлорида и вводят медленно, в течение нескольких минут.

В вену нельзя вводить масляные растворы, взвеси в связи опасностью закупорки сосудов!

Внутриартериально

Позволяет создать в области, которая кровоснабжается данной артерией, высокую концентрацию вещества. Таким путем иногда вводят противоопухолевые препараты. Для уменьшения общетоксического действия может быть искусственно затруднен отток крови путем наложения жгута.

Интрастернальный

Обычно используют при технической невозможности внутривенного введения. Лекарство вводят в губчатое вещество грудины. Метод используется для детей и людей пожилого возраста.

Внутрибрюшинный

Редко используется, как правило, на операциях. Действие наступает очень быстро, так как большинство лекарств хорошо всасывается через листки брюшины.

Ингаляционно

Введение лекарственных препаратов путем вдыхания. Так вводят газообразные вещества, пары летучих жидкостей, аэрозоли.

Легкие хорошо кровоснабжаются, поэтому всасывание происходит очень быстро.

Трансдермально

При необходимости длительного действия высоколипофильных лекарственных веществ, которые легко проникают через неповрежденную кожу.

Интраназально

Для введения в полость носа в виде капель или спрея в расчете на местное или резорбтивное действие.

Проникновение лекарственных веществ через мембрану. Липофильные неполярные вещества. Гидрофильные полярные вещества.

Основные способы проникновения – пассивная диффузия, активный транспорт, облегченная диффузия, пиноцитоз.

Плазматическая мембрана состоит, в основном, из липидов, а это значит, что проникать путем пассивной диффузии через мембрану могут только липофильные неполярные вещества. Наоборот, гидрофильные полярные вещества (ГПВ) таким путем через мембрану практически не проникают.

Многие лекарственные вещества являются слабыми электролитами. В растворе часть таких веществ находится в неионизированной форме, т.е. в неполярной, а часть – в виде ионов, несущих электрические заряды.

Путем пассивной диффузии через мембрану проникает неионизированная часть слабого электролита

Для оценки ионизации используют величину pK a – отрицательный логарифм константы ионизации. Численно pK a равен pH, при котором ионизирована половина молекул соединения.

Для определения степени ионизации используют формулу Хендерсона-Хассельбаха:

pH = pKa+-для оснований

Ионизация оснований происходит путем их протонирования

Степень ионизации определяется так

pH = pK а +-для кислот

Ионизация кислот происходит путем их протонирования.

НА = Н + + А -

Для ацетилсалициловой кислоты рКа = 3.5. При рН = 4.5:

Следовательно, при рН = 4.5 ацетилсалициловая кислота будет почти полностью диссоциирована.

Механизмы всасывания веществ

Лекарственные вещества могут проникать в клетку путем:

Пассивной диффузии

В мембране есть аквапорины, через которые поступает вода в клетку и могут проходить путем пассивной диффузии по градиенту концентрации растворенные в воде гидрофильные полярные вещества с очень малыми размерами молекул (эти аквапорины очень узкие). Однако, такой тип поступления лекарственных веществ в клетке очень редок, так как размер большинства молекул лекарственных веществ превышает размер диаметр аквапоринов.

Также путем простой диффузии проникают липофильные неполярные вещества.

Активного транспорта

Транспорт лекарственного гидрофильного полярного вещества через мембрану против градиента концентрации с помощью специального переносчика. Такой транспорт избирателен, насыщаем и требует затрат энергии.

Лекарственное вещество, имеющее аффинитет к транспортному белку, соединяется с местами связывания этого переносчика с одной стороны мембраны, затем происходит конформационное изменение переносчика, и, наконец, вещество высвобождается с другой стороны мембраны.

Облегченной диффузии

Транспорт гидрофильного полярного вещества через мембрану специальной транспортной системой по градиенту концентрации, без затрат энергии.

Пиноцитоза

Впячивания клеточной мембраны, окружающие молекулы вещества и образующие везикулы, которые проходят через цитоплазму клетки и высвобождают вещество с другой стороны клетки.

Фильтрации

Через поры мембран.

Также имеет значение фильтрация лекарственных веществ через межклеточные промежутки.

Фильтрация ГПВ через межклеточные промежутки имеет важное значение при всасывании, распределении и выведении и зависит от:

а) величины межклеточных промежутков

б) величины молекул веществ

1) через промежутки между клетками эндотелия в капиллярах почечных клубочков путем фильтрации легко проходят большинство лекарственных веществ, находящихся в плазме крови, если они не связаны с белками плазмы.

2) в капиллярах и венулах подкожно-жировой клетчатки, скелетных мышц промежутки между клетками эндотелия достаточны для прохождения большинства лекарственных веществ. Поэтому при введении под кожу или в мышцы хорошо всасываются и проникают в кровь и липофильные неполярные вещества (путем пассивной диффузии в липидной фазе), и гидрофильные полярные (путем фильтрации и пассивной диффузии в водной фазе через промежутки между клетками эндотелия).

3) при введении ГПВ в кровь вещества быстро проникают в большинство тканей через промежутки между эндотелиоцитами капилляров. Исключения вещества, для которых существуют системы активного транспорта (противопаркинсонический препарат левадопа) и ткани, отделенные от крови гистогематическими барьерами. Гидрофильные полярные вещества могут проникнуть через такие барьеры только в некоторых местах, в которых барьер мало выражен (в area postrema продолговатого мозга проникают ГПВ в триггер-зону рвотного центра).

Липофильные неполярные вещества легко проникают в центральную нервную системы через гемато-энцефалический барьер путем пассивной диффузии.

4) В эпителии ЖКТ межклеточные промежутки малы, поэтому ГПВ достаточно плохо всасываются в нем. Так, гидрофильное полярное вещество неостигмин под кожу назначают в дозе 0,0005 г, а для получения сходноого эффекта при назначении внутрь требуется доза 0,015 г.

Липофильные неполярные вещества легко всасываются в ЖКТ путем пассивной диффузии.

Биодоступность. Пресистемная элиминация.

В связи с тем, что системное действие вещества развиваеся только при попадании его в кровоток, откуда оно поступает в ткани, предложен термин «биодоступность».

В печени многие вещества подвергаются биотрансформации. Частично вещество может выделяться в кишечник с желчью. Именно поэтому в кровь может попасть лишь часть вводимого вещества, остальная часть подвергается элиминации при первом прохождении через печень.

Элиминация – биотрансформация + экскреция

Кроме того, лекарства могут не полностью всасываться в кишечнике, подвергаться метаболизму в стенке кишечника, частично выводиться из него. Все это, вместе с элиминацией при первом прохождении через печень называют пресистемной элиминацией .

Биодоступность – количество неизмененного вещества, попавшего в общий кровоток, в процентном отношении к введенному количеству.

Как правило, в справочниках указано значения биодоступности при их назначении внутрь. Например, биодоступность пропранолола – 30%. Это означает, что при введении внутрь в дозе 0.01 (10 мг) только 0,003 (3 мг) неизмененного пропранолола попадает в кровь.

Для определения биодоступности лекарство вводят в вену (при в/в способе введения биодоступность вещества составляет 100%). Через определенные интервалы времени определяются концентрации вещества в плазме крови, затем строят кривую изменения концентрации вещества во времени. Затем ту же дозу вещества назначают внутрь, определяют концентрацию вещества в крови и также строят кривую. Измеряют площади под кривыми – AUC. Биодоступность – F – определяют как отношение AUC при назначении внутрь к AUC при внутревенном введении и обозначают в процентах.

Биоэквивалентность

При одинаковой биодоступности двух веществ скорость их поступления в общий кровоток может быть различной! Соответственно различными будут:

Время достижения пиковой концентрации

Максимальная концентрация в плазме крови

Величина фармакологического эффекта

Именно поэтому вводят понятие биоэквивалентность.

Биоэквивалентность – означает сходные биодоступность, пик действия, характер и величину фармакологического эффекта.

Распределение лекарственных веществ.

При попадании в кровоток липофильные вещества, как правило, распределяются в организме относительно равномерно, а гидрофильные полярные – неравномерно.

Существенное влияние на характер распределения веществ оказывают биологические барьеры, которые встречаются у них на пути: стенки капилляров, клеточные и плазматические мембраны, гемато-энцефалический и плацентарный барьеры (уместно посмотреть раздел «Фильтрафия через межклеточные промежутки»).

Эндотелий капилляров мозга не имеет пор, там практически отсутствует пиноцитоз. Также роль играют астроглии, которые увеличивают барьерную силу.

Гематоофтальмический барьер

Препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в ткань глаза.

Плацентарный

Препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из организма матери в организм плода.

Для характеристики распределения лекарственного вещества в системе однокамерной фармакокинетической модели (организм условно представляется как единое пространство, заполненное жидкостью. При введении лекарственное вещество мгновенно и равномерно распределяется) используют такой показатель как кажущийся объем распределения - V d

Кажущийся объем распределения отражает предположительный объем жидкости, в котором распределяется вещество.

Если для лекарственного вещества V d = 3 л (объем плазмы крови), то это означает, что вещество находится в плазме крови, не проникает в форменные элементы крови и невыходит за пределы кровеносного русла. Возможно, это высокомолекулярное вещество (V d для гепарина = 4 л).

V d = 15 л означает, что вещество находится в плазме крови (3 л), в межклеточной жидкости (12 л) и не проникает в клетки тканей. Вероятно, это гидрофильное полярное вещество.

V d = 400 – 600 – 1000л означает, что ещество депонировано в периферических тканях и его концентрация в крови низкая. Например, для имипрамина – трициклический антидепрессант - V d = 23л/кг, то есть примерно 1600 л. Это означает, что концентрация имипрамина в крови очень низкая и при отравлении имипрамином гемодиализ неэффективен.

Депонирование

При распределении лекарственного вещества в организме часть может задерживаться (депонироваться) в различных тканях. Из депо вещество высвобождается в кровь и оказывает фармакологическое действие.

1) Липофильные вещества могут депонироваться в жировой ткани. Средство для наркоза тиопентал-натрий вызывает наркоз продолжительнотью 15-20 минут, так как 90% тиопентала-натрия депонируется в жировой ткани. После прекращения наркоза наступает посленаркозный сон 2-3 часа в связи с высвобождением тиопентала-натрия.

2) Тетрациклины на длительное время депонируются в костной ткани. Поэтому не назначают детям до 8 лет, так как может нарушить развитие костей.

3) Депонирование, связанное с плазмой крови. В соединении с белками плазмы вещества не проявляют фармакологической активности.

Биотрансформация

В неизменном виде выделются лишь высокогидрофильные ионизированные соединения, средства для ингаляционного наркоза.

Биотрансформация большинства веществ происходит в печени, где обычно создаются высокие концентрации веществ. Кроме того, может происходить биотрансформация в легких, почках, стенке кишечника, коже и т.д.

Различают два основных вида биотрансформации:

1) метаболическая трансформация

Превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза. Окисление происходит, в основном, за счет микросомальных оксидаз смешанного действия при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р-450. Восстановление происходит под влиянием системы нитро- и азоредуктаз и т.п. Гидролизируют, обычно, эстерзы, карбоксилэстеразы, амидазы, фосфатазы и т.д.

Метаболиты, как правило, менее активны, чем исходные вещества, но иногда активнее них. Например: эналаприл метаболизируется в энаприлат, который оказывает выраженное гипотензивное действие. Однако, он плохо всасывается в ЖКТ, потому стараются вводить в/в.

Метаболиты могут быть токсичнее исходных веществ. Метаболит парацетамола – N-ацетил-пара-бензохинонимин при передозировке вызывает некроз печени.

2) конъюгация

Биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений.

Процессы идут либо один за другим, либо протекают отдельно!

Различают также :

-специфическую биотрансформацию

Отдельный фермент воздействует на одно или несколько соединений, проявляя при этом высокую субстратную активность. Пример: метиловый спирт окисляется алкогольдегидрогеназой с образованием формальдегидом и муравьиной кислоты. Этиловый спирт также окисляется аклогольдегидрогеназой, но аффинитет этанола к ферменту значительно выше, чем у метанола. Поэтому этанол может замедлять биотрансформацию метанола и уменьшать его токсичность.

-неспецифическую биотрансформацию

Под влиянием микросомальных ферментов печени (в основном, оксидазы смешанных функций), локализованных в гладкоповерхностных участках эндоплазматического ретикулума клеток печени.

В результате биотрансформации липофильные незаряженные вещества обычно превращаются в гидрофильные заряженные, поэтому легко выводятся из организма.

Выведение (экскреция)

Лекарственные вещества, метаболиты и конъюгаты, в основном выводятся с мочой и желчью.

-с мочой

В почках низкомолекулярные соединения, растворенные в плазме (не связанные с белками), фильтруются через мембраны капилляров клубочков и капсул.

Также активную роль играет активная секреция веществ в проксимальном канальце с участием транспортных систем. Этим путем выделяются органические кислоты, салицилаты, пенициллины.

Вещества могут замедлять выведение друг друга.

Липофильные незаряженные вещества подвергаются реабсорбции путем пассивной диффузии. Гидрофильные полярные не реабсорбируются и выводятся с мочой.

Большое значение имеет рН. Для ускоренного выведения кислых соединений реакцию мочи стоит изменять в щелочную сторону, а для выведения оснований – в кислую.

- с желчью

Так выводятся тетрациклины, пенициллины, колхицин и др. Эти препараты значительно выделяются с желчью, затем частично выводятся с экскрементами, либо реабсорбируются (кишечно -печеночная рециркуляция ).

- с секретами разных желез

Особое внимание стоит обратить на то, что в период лактации молочными железами выделяются многие вещества, которые получает кормящая мать.

Элиминация

Биотрансформация + экскреция

Для количественной характеристики процесса используется ряд параметров: константа скорости элиминации (К elim), период полуэлиминации (t 1/2), общий клиренс (Cl T).

Константа скорости элиминации - К elim – отражает скорость удаления вещества из организма.

Период полуэлиминации - t 1/2 – отражает время, необходимое для снижения концентрации вещества в плазме на 50%

Пример: в вену введено вещество А в дозе 10 мг. Константа скорости элиминации = 0,1 / ч. Через час в плазме останется 9 мг, через два часа – 8,1 мг.

Клиренс - Cl T – количество плазмы крови, очищаемое от вещества в единицу времени.

Различают почечный, печеночный и общий клиренс.

При постоянной концентрайии вещества в плазме крови почечный клиренс – Cl r определяется так:

Cl = (V u х C u)/ C p [мл/мин]

Где C u и C p - концентрация вещества в моче и плазме крови, соответственно.

V u - скорость мочеотделения.

Общий клиренс Cl T определяется по формуле: Cl T = V d х K el

Общий клиренс показывает, какая часть объема распределения освобождается от вещества в единицу времени.

Свободная Большинство лекарственных веществ в плазме крови лишь и связанная частично находится в свободном виде, остальная же часть свя- форма ЛВ зана с белками-переносчиками. Это связывание имеет обратимый характер и может быть описано схемой:

В соответствии со схемой (2.3) можно определить степень связывания лекарственного препарата как:

Чем больше степень связывания, тем меньше свободного препарата находится в плазме крови и тем меньше вызываемый им терапевтический эффект, т.к. связанный с белком-перено- счиком препарат не может взаимодействовать с эффекторны- ми системами (в частности, рецепторами), т.е. он выполняет роль депо.
Транспорт лекарственных веществ - важный процесс. Кроме того, различные низкомолекулярные биологически активные вещества распространяются в организме, достигая мест своего действия и органов выделения с помощью кровотока. Циркуляция транспортируемого вещества в крови создает условия для его системного действия, причем длительность этого действия часто коррелирует с продолжительностью присутствия препарата в русле крови.
Характер взаимодействия лекарств с транспортными системами крови определяет их фармакологическую активность и селективное накопление в том или ином органе. Несвязанная фракция лекарственного препарата поступает в эфферентные органы и ткани и подвергается метаболизму, тогда как связанная фракция лишь выполняет роль резерва для действующего вещества. Схема влияния белков-перено- счиков на фармакокинетику лекарственных препаратов представлена на рис. 2.4.

Рис. 2.4. Влияние транспортных белков на фармакокинетику лекарственных средств

Только для ряда лекарств существуют специфические белки- переносчики. В качестве примеров специфических транспортных белков можно привести: тироксинсвязывающий глобулин для гормонов щитовидной железы, транскортин для кортизола, кортикостерона и прогестерона, секс-стероидсвязыва- ющий глобулин для тестостерона и эстрадиола, трансферрин для железа и т.д.
Большинство лекарственных веществ не имеют специфических транспортеров в плазме крови, их молекулы транспортируются за счет связывания с неспецифическими транспортными белками плазмы крови, в первую очередь альбуминами. В качестве других неспецифических транспортеров могут выступать клетки крови, в основном эритроциты и тромбоциты.
Сывороточный альбумин
Сывороточный альбумин обладает уникальной способностью связывать практически все экзогенные и эндогенные низкомолекулярные вещества, что, вероятно, обусловлено структурными особенностями молекулы. Интересно отметить, что комплексообразование альбумина с лекарственными веществами приводит к увеличению гидрофобности последних. Это также можно рассматривать как один из факторов, способствующих задержке (депонированию) ЛВ в организме*.
Неспецифический характер связывания ЛВ с альбумином не следует понимать так, будто комплексообразование не зависит от структуры молекулы действующего вещества. Очень часто такая зависимость имеется; иногда введение полярных групп даже усиливает сродство лекарственных веществ к альбумину, а для бензодиазепинов и триптофана взаимодействие с сывороточным альбумином стереоспецифично. Наличие полярных остатков в молекуле лекарственного вещества обуславливает выраженное комплексообразование с молекулой альбумина. В табл. 2.2 перечислены лекарственные вещества, которые при введении в организм в терапевтических дозах более чем на 80% связываются с сывороточным альбумином.
Сывороточный альбумин обладает уникальной способностью связывать многие низкомолекулярные ЛВ. На альбумине обнаруживается по меньшей мере несколько участков связывания лекарств (табл. 2.3). Вещества, связывающиеся с одним и тем же участком, могут вытеснять другие соединения, что приводит к изменению их концентрации в плазме крови. Выделяют следующие основные связывающие участки сывороточного альбумина человека4:

1. Участок, связывающий жирные кислоты (олеиновую, пальмитиновую, стеариновую, линолеиновую и другие длиноцепочечные жирные кислоты). Эти кислоты нерастворимы в плазме крови при физиологических значениях рН. Связывание жирных кислот с альбумином имеет значение не только для их транспорта, но и для стабильности

• Как будет показано в гл. 3, из организма легче выводятся гидрофильные вещества.

альбумина: обезжиренный альбумин неустойчив. На альбумине обнаружено несколько участков, связывающих жирные кислоты с разной степенью специфичности. Вероятно, эти участки не могут связывать другие соединения.

1. Билирубин-связывающий участок. Непрямой билирубин, образующийся при разрушении гемоглобина, нерастворим в воде. Его транспорт в крови осуществляется альбумином, который имеет несколько связывающих участков для него с разной степенью сродства. Связывание билирубина с альбумином изменяет конформацию последнего, что приводит к изменению его сродства к другим транспортируемым молекулам. Многие лекарственные вещества (варфарин, сульфаниламиды, стероидные гормоны, органические красители, жирные кислоты, рентгеноконтрастные средства и др.) могут вытеснять билирубин из его комплекса с альбумином, что увеличивает его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации непрямого билирубина может сопровождаться симптомами интоксикации и надпеченоч- ной желтухи.
2. Варфарин-связывающий участок абсорбирует многие эндогенные низкомолекулярные соединения и ЛВ. Связывающая способность участка обладает выраженной стереоспецифичностью, так, L(-)- и R(+)-фенпрокумон имеют различное сродство к этому участку. Основными ЛС, связывающимися варфарин-связывающим участком, являются: варфарин, тестостерон, кортизол, клорфибрат, производные гомопиримидазола, бромсульфталеин, билигност, трийотраст.
3. Индол-связывающий участок образует комплексы с триптофаном, L-тироксином, бензодиазепиновыми транквилизаторами, ибупрофеном, пенициллинами. Бензодиазепины могут вытеснять другие ЛВ, а также триптофан из их комплекса с сывороточным альбумином, повышая тем самым их концентрацию в плазме крови.

Таблица 2.2. Связывание некоторых лекарственных веществ с альбуминами3

Таблица 2.3. Лекарственные вещества, взаимодействующие с различными участками сывороточного альбумина

• Итак -

1. Наиболее часто ЛВ связываются с сывороточным альбумином, так как его содержание в крови и связывающая емкость значительно выше по сравнению с другими транспортными белками - Р-глобулинами и кислыми гликопротеинами.
2. Выраженное нарушение связывания ЛВ наблюдается при снижении концентрации альбуминов в крови (гипоальбу- минемия).

• лекарственных веществ

концентрацией лекарственного вещества. Так как транспортные системы крови имеют ограниченную емкость, то чрезмерное повышение концентрации ЛВ приводит к уменьшению степени связывания, увеличению свободной фракции и вероятности развития побочных эффектов (рис. 2.5а);
концентрацией альбумина. Чем больше концентрация альбумина, тем больше лекарственного препарата связывается им (рис. 2.5б). Гипоальбуминемия приводит к уменьшению степени связывания ЛВ и повышению вероятности развития побочных эффектов, особенно тех лекарственных веществ, степень связывания которых высока (дигитоксин, варфа- рин, фенитоин и др.);
наличием других лекарственных веществ, взаимодействующих с альбуминами. Особое внимание следует уделять ЛВ с высокой степенью связывания с альбуминами (см. табл. 2.2), т.к. эти препараты могут вытеснять другие из связи с альбуминами, что может приводить к изменению их эффекта 6 7, а также повышению вероятности развития нежелательных реакций;
наличием веществ эндогенного происхождения, которые могут вытеснять лекарственные вещества из связи с альбуминами. В первую очередь к таким веществам относятся жирные кислоты и билирубин. Вытеснение ЛВ из связи с альбумином приводит к повышению концентрации его свободной фракции и, соответственно, к вероятности развития побочных эффектов.

Можно рассчитать должное изменение дозы лекарственного вещества по сравнению с исходной с тем, чтобы концентрация связанной фракции лекарственного препарата осталась неизменной. В графическом виде эти расчеты представлены на рис. 2.6. Приведенные на рисунке данные верны, если предположить наличие линейной связи между дозой лекарственного вещества и его концентрацией в плазме крови.
Результаты расчетов (рис. 2.6) показывают, что если степень связывания лекарственного вещества с белками крови составляет порядка 99%, то при гипоальбуминемии его дозировку необходимо снижать пропорционально степени снижения концентрации белков крови. При выраженной гипоальбуми- немии эти препараты не должны применяться, т.к. в этих условиях может нарушаться линейная связь между дозой препарата и его концентрацией в плазме крови. Кроме того, даже незначительное превышение концентрации свободной фракции лекарственного вещества может приводить к развитию побочных эффектов.

Содержание белков крови, % нормативных значений
Рис. 2.6. Ориентировочное изменение дозировки лекарственных веществ при гипоальбуминемии
Цифры у линий - степень связывания (СС) лекарственного вещества с белками плазмы крови. Для того чтобы найти искомую дозу лекарственного вещества, необходимо по оси Х найти степень гипоальбуминемии, поднять из этой точки перпендикуляр до пересечения с линией, соответствующей СС искомого лекарственного вещества. Значение полученной точки по оси Y даст рекомендуемое значение дозы лекарственного вещества.

Для лекарственных веществ, имеющих низкую степень связывания с белками крови, коррекция дозирования нужна только при выраженной гипоальбуминемии.
Отметим, что кровезамещающие растворы (декстраны, рео- полиглюкин и др.) позволяют восстановить объем циркулирующей крови. Однако при этом они практически не обладают транспортной функцией.

• Итак -

1. К основным факторам, определяющим степень комплексооб- разования ЛВ с белками плазмы крови, относятся: химическая структура и концентрация ЛВ, наличие других лекарственных веществ или эндогенных соединений, которые могут конкурировать за одни места связывания на альбумине.
2. Степень связывания с белками крови изменяется при гипо- альбуминемии. Наибольшее клиническое значение это может иметь для ЛВ, связывающихся с белками крови более чем на 90%. При гипоальбуминемии дозы таких ЛВ необходимо снижать пропорционально степени снижения концентрации белков крови.